【药品名称】

通用名：ivosidenib

商品名：Tibsovo

【产地】

老挝

【适用症】

Tibsovo是一种异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，用于治疗具有IDH1突变的急性髓系白血病（AML）下列患者：（1）新诊断的年龄≥75岁或因合并症不能使用强化诱导化疗的成人患者。（2）复发性或难治性AML成人患者。适用于IDH1突变型胆管癌成年患者。

【用法用量】

1、TIBSOVO的推荐剂量是每天口服一次，每次500毫克，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、TIBSOVO可与食物一同服用，也可单独服用。

3、不要将TIBSOVO与高脂肪膳食一起服用，因为这会导致艾伏尼布浓度增加。

4、不要劈开或压碎TIBSOVO片。每天应在同一时间口服TIBSOVO片。

5、如果服药后呕吐，不要补服，等到第二天按原计划服药。

6、如果漏服或没有在规定时间服药，应尽快服药，但要在原定下一次服药前至少12个小时，第二天恢复原本服药时间。2次服药间隔不能少于12小时。

7、急性髓系白血病患者

8、对于没有出现疾病进展或不可接受毒性的患者，至少治疗6个月，给临床反应留出时间。

9、有严重肾脏或严重肝脏损害并发症的患者：

尚未对预先存在严重肾脏或肝脏损伤的患者进行TIBSOVO治疗的研究。对于预先存在严重肾脏或肝脏损伤的患者，在开始使用TIBSOVO治疗之前，应考虑风险和潜在获益。

10、毒性的监测和剂量调整：

在开始治疗前测量心电图（ECG）。在治疗的前3周，至少每周测量一次心电图，之后，在治疗期间，至少每月测量一次。及时处理任何异常情况。

12、急性髓系白血病患者：

在开始TIBSOVO治疗前，评估血液计数和血液化学，治疗第一个月至少每周一次，第二个月至少两周一次，治疗期间至少每月一次。在治疗的第一个月，每周监测血肌酸磷酸激酶。

13、联合强效CYP3A4抑制剂时的剂量调整：

如果必须联合服用强效CYP3A4抑制剂，则将TIBSOVO剂量减少至250 mg，每天一次。如果停用该强效抑制剂，则增加TIBSOVO剂量（在至少5个该强效CYP3A4抑制剂半衰期后）至推荐剂量500 mg，每天一次。

【不良反应】

1、最常见的不良反应（≥20％）是疲劳，白细胞增多，关节痛，腹泻，呼吸困难，水肿，恶心，粘膜炎，心电图QT延长，皮疹，发热，咳嗽和便秘。

2、最常见的实验室检查异常（≥20%）有血红蛋白减少，钙减少，钠减少，镁减少，尿酸升高，钾减少，碱性磷酸酶升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，磷酸盐减少，肌酐升高。

【注意事项】

1、急性髓系白血病的分化综合征：在临床试验中，25%（7/28）的初诊AML患者和19%（34/179）的复发性或难治性AML患者在TIBSOVO治疗后出现了分化综合征。

2、分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，如果不进行治疗，可能会危及生命。

3、TIBSOVO治疗患者的分化综合征的症状包括：

1）非感染性白细胞增多、外周水肿、发热、呼吸困难、

2）胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、

3）肺炎、心包积液、皮疹、液体超载、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。

7例出现分化综合征的初诊AML患者中，有6例（86%）痊愈。34例出现分化综合征的复发或难治性AML患者中，有27例（79%）经治疗或TIBSOVO中断后痊愈。开始使用TIBSOVO后，最早1天，最迟3个月，就可能会发生分化综合征，可以伴或不伴白细胞增多症。

4、如果疑似发生分化综合征，则每12小时静脉注射地塞米松10mg（或等效剂量的替代口服或静脉皮质类固醇），并监测血流动力学，直到病情改善。

5、如果观察到伴随非感染性白细胞增多症，则根据临床需要，使用羟基脲或白细胞清除术治疗。症状缓解后，减少皮质类固醇和羟基脲，并使用皮质类固醇至少3天。过早停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗可能会导致分化综合征症状复发。

6、如果严重的体征和/或症状在开始使用皮质类固醇后持续超过48小时，则需中断TIBSOVO，直到体征和症状减轻。

7、QTc间隔延长：接受TIBSOVO治疗的患者可能会发生QT（QTc）延长和室性心律失常。

8、临床试验（AG120-C-001）显示，在258名接受TIBSOVO治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，9%的患者QTc间隔大于500毫秒，14%的患者QTc比基线时增加60毫秒以上。1名患者因TIBSOVO发生室颤。该临床试验排除了基线QTc≥450毫秒的患者（除非是由于预先存在的束支阻滞）和有长QT综合征史或未控制或严重心血管疾病史的患者。

9、临床试验（研究AG120-C-005）显示，在使用TIBSOVO治疗的123例胆管癌患者中，有2%的患者QTc间隔大于500毫秒，5%的患者QTc较基线升高60毫秒以上。该临床试验排除了心率校正QT间期（QTcF）≥450毫秒或存在增加QT延长或心律失常事件风险的其他因素（如心力衰竭、低血钾、长QT间期综合征家族史）的患者。

10、TIBSOVO与已知可延长QTc间隔的药物（如抗心律失常药、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药、5-HT3受体拮抗剂）和CYP3A4抑制剂同时使用时，可能会增加QTc间隔延长的风险。进行心电图（ECG）和电解质的监测。

11、对于先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用会延长QTc间隔的药物的患者，可能需要进行更频繁的监测。

12、如果QTc增加到480-500毫秒，则中断TIBSOVO。如果QTc增加到500毫秒以上，则中断和减少TIBSOVO剂量。对于出现QTc间期延长并伴有危及生命的心律失常体征或症状的患者，则需永久停用TIBSOVO。

13、格林-巴利综合征：接受TIBSOVO治疗的患者可能会出现格林-巴利综合征。在AG120-C-001研究中，<1%（2/258）的接受TIBSOVO治疗的患者出现了格林-巴利综合征。

14、监测服用TIBSOVO的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。对诊断为格林-巴利综合征的患者永久停止使用TIBSOVO。

【贮藏】

储存在20°C至25°C（68°F至77°F）; 允许的偏差在15°C至30°C（59°F至86°F）之间

【作用机制】

Ivosidenib是一种小分子抑制剂，靶向突变体异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）酶。

易感IDH1突变被定义为导致白血病细胞中2-羟基戊二酸（2-HG）水平升高的那些突变，其中通过1）临床上有推荐剂量的ivosidenib和/或2）抑制突变IDH1酶活性预测有效性。根据经验证的方法，在推荐剂量下，ivosidenib浓度可持续。

这种突变中最常见的是R132H和R132Cs取代。

Ivosidenib在体外以比野生型IDH1低得多的浓度抑制选择的IDH1 R132突变体。在小鼠异种移植模型中，ivosidenib对突变IDH1酶的抑制导致2HG水平降低并诱导体外和体内髓样分化。

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